면역항암제

2021년 매출 기준 TOP10 글로벌 제약사 중 머크는 키트루다 중심으로 단독과 병용요법을 통해 항암제 매출을 확대 중이다. 
BMS(Bristol Myers Sqiubb)는 면역관문억제제 옵디보, 여보이, 옵두알라그를 보유 중이며, 
EGFR TKI 비소세포폐암 시장을 선도 중인 아스트라제네카의 타그리스, 
노바티스는 아직까지 신약 승인 받은 면역관문억제제는 없지만, 중국 베이진(Beigen)과의 협약을 통해 면역관문억제제를 도입 중에 있다. 
종양미세환경을 타겟하는 TGF-β, CAFs, T세포 증폭제 IL-7, 
신규 면역관문억제제 VSIG4, BTN1A1 등 다양한 모달리티(modality, 접근법)로 병용요법을 연구 중

*TGF-β
TGF-β(Transforming Growth Factor-β)는 예부터 면역억제성 Cytokine으로 알려져 있다. 
TGF-β는 주로 T세포에 작용해서 면역억제 기능을 발휘하는 것으로 생각되고 있으나 그의 작용 메커니즘의 대부분이 아직은 알려져 있지 않다. 
한편으로는 TGF-β는 IL-6(Interleukine-6)하고 공존하게 되면 Th17(T helper 17)이라는 염증성의 강한 세포를 분화하여 유도하게 한다.
특히 TGF-β는 정상 세포에서는 암화(癌化)를 억제하지만, 
정상 세포가 암세포로 전환되면 TGF-β가 대량 생산돼 암의 전이를 촉진하고 면역계를 억제하며 항암제 내성을 유발한다.
항체 TGF-β 저해제는 정상세포에서 TGF-β 감소로 면역력이 급감.
티움바이오의 TU2218은 TGF-β 내부로 들어가 수용체 신호체계를 불능화. TGF-β가 유지되어 면역감소가 나타나지 않음.
TU2218은 인터페론 감마 수치가 급증, 항체 TGF-β 저해제는 급감.

*VEGFR2
암이 거침없이 전이하는 데는 VEGF-VEGFR2 시그널이 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
아바스틴 같은 VEGF blocker
아바스틴/올린베시맙이 단순 암신생혈관형성 억제기능을 넘어 종양미세환경에서도 VEGF-VEGFR2 시그널을 중화

*PD1, PD-L1
PD1과 PD-L1은 체내 면역세포인 T세포의 암세포 공격을 막는 단백질이다. 
지난 1992년 일본의 혼조 다스쿠 교수는 암 세포가 정상세포인 척 하며 
‘이물질(異物質)이 아니다’라는 가짜 메시지를 T세포에게 보낸다는 사실을 발견했다. 
T세포의 공격 기능을 떨어뜨려 암 치료를 방해하는데 이 과정에서 PD1이라는 단백질이 쓰였다.
PD1은 원래 정상세포를 공격하지 않도록 브레이크 역할을 하지만 암 세포에 한 해서는 다른 기능을 했다. 
이후 일본의 제약회사 오노약품은 2014년 마침내 PD1을 억제하는 약품 ‘옵디보’를 출시했다. 
대표적인 PD1 면역항암제로는 머크의 키트루다가 있다. 
키트루다는 2020년 한해 동안 글로벌 매출 144억 달러(약 16조 8500억원)를 기록했다.

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면역항암제는 면역체계가 암세포를 식별하고 공격하는 것을 돕는 약물이다. 
암세포의 표면 단백질(PD-L1, PD-L2)이 면역세포(T세포)의 표면 단백질(PD-1)과 결합하면 
암세포가 면역체계의 공격을 피할 수 있는데, 이걸 막는 게 대표적인 방식이다.
그러나 해당 방식(PD-1타겟)은 개발 경쟁이 치열하다. 
후발주자인 국내 기업들은 일종의 블루오션 전략으로 새로운 면역항암제를 개발 중이다. 

 

CTLA-4 타깃인 BMS 여보이,

PD-1 타깃인 BMS 옵티보와 머크 키트루다,

PD-L1 타깃의 로슈 티센트릭, 아스트라제네카 임핀지가 면역항암제 시장을 이끌고 있다.

유한양행의 IDO-1저해제, 
지놈앤컴퍼니의 CNTN-4 타깃 항체, 
파멥신의 VISTA 타깃 항체, 
에이비온의 CLDN3 타깃 항체 등이다.

 

2022.11 무료약을 제공 받은 면역항암제 개발 업체

티움바이오 : 머크 키트루다, 베이진 티슬리주맙
지놈앤컴퍼니 : 마이크로바이옴. 머크 바벤시오. 머크 키트루다
큐리언트 : 머크 키트루다
네오이뮨텍 : T세포 증폭제. MSD(머크) 키트루다, 로슈 티센트릭, BMS 옵디보 
에이치엘비 : 다이호제약 론서프
지아이이노베이션 : 인터루킨-2(IL-2). 머크 키트루다